IL DIRIGENTE GENERALE
della valutazione di medicinali e la farmacovigilanza
Visto il decreto legislativo 3 febbraio 1993, n. 29, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 7 dicembre 2000 n.
435, concernente il regolamento recante norme di organizzazione del
Ministero della sanita';
Visto il decreto del Presidente della Repubblica 2 febbraio 1994,
n. 196, concernente il regolamento per il riordinamento del Ministero
della salute, come modificato dal decreto del Presidente della
Repubblica 1 agosto 1996, n. 518;
Visto il decreto ministeriale 27 dicembre 1996, n. 704, concernente
il regolamento recante norme sull'individuazione degli uffici
centrali e periferici di livello dirigenziale del Ministero della
salute;
Visto il decreto legislativo 9 maggio 1991, n. 178, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Visto il decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 540, e successive
modificazioni ed integrazioni;
Sentito il parere della sottocommissione di farmacovigilanza reso
nella riunione 3 settembre 2002 con il quale si approvano le
modifiche degli stampati relativi ai medicinali contenenti come
principio attivo Baclofene soluzione iniettabile per uso intratecale;
Ritenuto a tutela della salute pubblica dover provvedere a
modificare gli stampati delle specialita' a base di baclofene
soluzione iniettabile per uso intratecale;
Decreta:
Art. 1.
1. E' fatto obbligo a tutte le aziende titolari di autorizzazione
all'immissione in commercio di specialita' medicinali, autorizzate
con procedura di autorizzazione di tipo nazionale, contenenti come
principio attivo Baclofene soluzione iniettabile per uso intratecale
di integrare gli stampati secondo quanto indicato nell'allegato 1 che
costituisce parte del presente decreto.
2. Le modifiche di cui al comma 1 - che costituiscono parte del
decreto di autorizzazione rilasciato per ciascuna specialita'
medicinale - dovranno essere apportate immediatamente per il
riassunto delle caratteristiche del prodotto e per il foglio
illustrativo a partire dal primo lotto prodotto successivamente alla
data di pubblicazione del presente decreto nella Gazzetta Ufficiale.
3. Gli stampati delle specialita' medicinali contenenti come
principio attivo Baclofene soluzione iniettabile per uso intratecale
autorizzate con procedura nazionale successivamente alla data di
entrata in vigore del presente decreto, dovranno riportare anche
quanto indicato nell'allegato 1 del presente decreto.
Il presente decreto entra in vigore il giorno successivo alla sua
pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
Roma, 2 ottobre 2002
Il dirigente generale: Martini
Allegato 1
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. Denominazione del medicinale.
LIORESAL (R) 10 mg/20 ml soluzione iniettabile per uso
intratecale;
LIORESAL (R) 10 mg/5 ml soluzione iniettabile per uso
intratecale;
LIORESAL (R) 0,05 mg/1 ml soluzione iniettabile per uso
intratecale.
2. Composizione qualitativa e quantitativa.
Fiala da 10 mg/20 ml: Baclofene [miscela racemica degli isomeri
R, (-) e S, (+) dell'acido b-(aminometil)p-cloroidrocinammico] 10 mg;
Fiala da 10 mg/5 ml: Baclofene 10 mg;
Fiala da 0,05 mg/1 ml: Baclofene 0,05 mg.
3. Forma farmaceutica.
Soluzione per iniezione intratecale o per infusione intratecale.
4. Informazioni cliniche.
4.1. Indicazioni terapeutiche.
Lioresal intratecale e' indicato nei pazienti affetti da grave
spasticita' cronica associata a sclerosi multipla, a lesioni o ad
altre patologie del midollo spinale che non rispondono a terapie
antispastiche orali e/o nei pazienti che abbiano effetti collaterali
inaccettabili con le dosi terapeuticamente valide di tali
antispastici.
Lioresal intratecale e' stato impiegato con successo nei pazienti
con spasticita' cerebrale, ad esempio nei casi di paralisi cerebrale,
lesioni del cranio o infarti cerebrali; tuttavia, l'esperienza
clinica e' limitata. Sono stati inoltre trattati con successo anche
alcuni pazienti affetti da tetano, per ridurre l'iperreflessia, le
clonie e il trisma.
4.2. Posologia e modo di somministrazione.
Per la determinazione del dosaggio, Lioresal intratecale viene
somministrato in bolo singolo (con catetere spinale o iniezione
lombare) o, per uso cronico, con una pompa impiantabile per
somministrazione continua nello spazio intratecale.
Per stabilire il regime posologico ottimale della terapia di
mantenimento, ogni paziente viene sottoposto ad una fase di selezione
iniziale con bolo intratecale, a cui fa seguito un'attenta
titolazione individualizzata per la determinazione della dose. La
fase di titolazione e' necessaria per la grande variabilita'
individuale delle dosi terapeutiche ottimali.
L'efficacia del Lioresal intratecale e' stata dimostrata con
studi clinici randomizzati e controllati effettuati dalla Medtronic
Inc. utilizzando il sistema di infusione SynchroMed. Sono state
condotte anche altre ricerche con il sistema di infusione Infused.
Questi dispositivi sono sistemi impiantabili dotati di serbatoi
ricaricabili per il rilascio del farmaco; vengono impiantati in una
tasca sottocutanea generalmente nella parete addominale. I
dispositivi sono connessi, per via sottocutanea ad un catetere
intratecale. Oltre a quelle sopracitate, possono essere impiegate
altre pompe dimostratesi adatte per la somministrazione intratecale
del Lioresal.
La somministrazione di Lioresal intratecale mediante sistemi
impiantabili deve essere effettuata solo da medici competenti ed
esperti. Le informazioni specifiche per la programmazione e/o la
ricarica della pompa impiantabile vengono fornite dai costruttori
della pompa e devono essere attentamente seguite.
Fase di selezione.
Prima di iniziare un infusione cronica con Lioresal intratecale,
i pazienti devono dimostrare di rispondere al trattamento con
baclofene intratecale in bolo nella fase di selezione. Viene
generalmente somministrata mediante iniezione lombare o un catetere
intratecale una dose test di Lioresal in bolo. Di solito la dose test
iniziale e' di 25 mcg o di 50 mcg, incrementabile di 25 mcg ad
intervalli di 24 ore, fino a che si osservi una risposta clinica di
durata compresa tra 4-8 ore; la dose deve essere somministrata
interamente in non meno di un minuto.
A questo scopo sono particolarmente adatte le fiale a basso
dosaggio (0,05 mg/1ml).
La prima dose deve essere somministrata in ambiente attrezzato
per la rianimazione.
Per poter definire un paziente responsivo alla terapia deve
verificarsi una significativa diminuzione del tono muscolare e/o
della frequenza e/o della gravita' degli spasmi.
La sensibilita' al trattamento con Lioresal intratecale e' molto
variabile da soggetto a soggetto. Si sono verificati casi di grave
sovradosaggio (coma) in pazienti adulti trattati con una dose test di
25 mcg.
I pazienti che non rispondono a una dose test di 100 mcg non
devono essere trattati con ulteriori quantita' di farmaco e non
devono essere inclusi in un trattamento cronico per infusione
intratecale.
Titolazione della dose.
Dopo aver avuto conferma, con le dosi test in bolo, che il
paziente e' responsivo al trattamento con Lioresal intratecale, si
decide un infusione intratecale utilizzando un adatto dispositivo di
rilascio.
Per determinare la dose giornaliera totale iniziale di Lioresal
intratecale da impiegare nel dispositivo, bisogna raddoppiare la dose
che nella fase di selezione ha dato un effetto positivo e
somministrarla in un periodo di 24 ore. Nel caso in cui l'efficacia
della dose in bolo sia durata piu' di 12 ore, la dose iniziale
giornaliera deve essere uguale alla dose bolo somministrato pero'
lentamente nelle 24 ore. Nelle prime 24 ore il dosaggio non deve
essere aumentato.
Dopo le prime 24 ore, il dosaggio deve essere adattato
lentamente, con piccole variazioni giornaliere in modo da raggiungere
l'effetto desiderato, incrementando la dose del 10-30% cosi' da
evitare un sovradosaggio. Con le pompe programmabili il dosaggio deve
essere aumentato solo una volta ogni 24 ore. Per le pompe non
programmabili con un catetere di 76 cm che rilasci 1 ml al giorno, e'
meglio rispettare intervalli di 48 ore prima di valutare la risposta.
Se la dose giornaliera e' stata aumentta significativamente e non si
e' osservato alcun effetto clinico, si raccomanda di controllare il
funzionamento della pompa o del catetere.
L'esperienza con dosi superiori a 1000 mcg al giorno e' limitata.
I pazienti, in fase di selezione o nel periodo di titolazione del
dosaggio che segue l'impianto della pompa, devono essere attentamente
controllati e ricoverati in un ambiente perfettamente equipaggiato.
Occorre avere sempre a disposizione strumenti per la rianimazione,
nel caso si verificasse un improvviso pericolo di vita o gravi
reazioni avverse. L'impianto della pompa deve avvenire solamente in
centri altamente qualificati per questo tipo di intervento, in modo
da minimizzare i rischi della fase peri-operatoria.
Terapia di mantenimento.
L'obiettivo clinico e' quello di mantenere il tono muscolare il
piu' vicino possibile a quello normale, di minimizzare la frequenza e
la gravita' degli spasmi senza indurre effetti collaterali
intollerabili. Deve essere utilizzato il piu' basso dosaggio che dia
una risposta efficace. Per mantenere una risposta ottimale durante la
terapia cronica, molti pazienti richiedono un graduale aumento della
dose nel tempo; cio' puo' essere dovuto ad una diminuita
responsivita' alla terapia oppure ad un progressivo peggioramento
della malattia.
Per mantenere opportunamente il controllo dei sintomi, la dose
giornaliera puo' essere gradualmente aumentata del 10-30%; l'aumento
puo' essere ottenuto adeguando la velocita' di rilascio della pompa o
aumentando la concentrazione di Lioresal intratecale nel serbatoio.
La dose giornaliera puo' inoltre essere ridotta del 10-30% nel caso
in cui il paziente mostrasse effetti collaterali. La necessita' di
aumentare la dose puo' suggerire un'ostruzione del catetere, una sua
dislocazione dalla sede o un malfunzionamento della pompa.
La dose di mantenimento per l'infusione intratecale continua di
baclofene puo' variare da 10 mcg/die a 1200 mcg/die; la maggior parte
dei pazienti risponde bene a dosi comprese tra 300-800 mcg/die. Nei
trattamenti a lungo termine, circa il 10% dei pazienti diventa
refrattario ad un aumento del dosaggio. Non vi e' sufficiente
esperienza per definire le modalita' di trattamento della tolleranza
al farmaco; tuttavia, interrompere per 10-14 giorni il trattamento
con Lioresal intratecale e sostituirlo con il solfato di morfina puro
puo' essere un valido approccio per il controllo della tolleranza.
Dopo alcuni giorni si puo' riavere la risposta al baclofene: in
questo caso il trattamento deve ripartire dalla dose iniziale da
infondere, a cui far seguire una fase di titolazione per evitare un
sovradosaggio.
L'operazione di sostituzione temporanea e la successiva
risomministrazione di baclofene deve essere effettuata presso un
centro ospedaliero. Sono sempre necessari i controlli clinici per la
verifica dell'adeguatezza della dose, del funzionamento
dell'apparecchio, il monitoraggio di eventuali effetti collaterali o
segni di infezioni.
Specifiche del sistema di rilascio.
Le fiale da 10 mg/5 ml e da 10 mg/20 ml di Lioresal intratecale
sono state messe a punto specificatamente per le pompe per infusione.
L'uso dell'una o dell'altra concentrazione dipende dalla dose
totale giornaliera da dispensare e dalla velocita' di rilascio della
pompa stessa. Per raccomandazioni piu' specifiche si raccomanda di
consultare il manuale del costruttore della pompa.
Regime del sistema di rilascio.
Lioresal intratecale viene spesso somministrato per infusione
continua immediatamente dopo l'impianto della pompa. Dopo aver ben
identificato la dose giornaliera e lo stato funzionale del paziente e
aver di conseguenza impostato la pompa, si puo' iniziare l'uso di un
piu' complesso sistema di rilascio, in modo da ottimizzare il
controllo della spasticita' al suo variare circadiano. Ad esempio, i
pazienti che hanno un aumento degli spasni durante la notte possono
aver bisogno di aumentare la posologia in quelle ore del 20%. Le
modifiche della velocita' del flusso devono essere programmate con 2
ore di anticipo rispetto al momento in cui si desidera avere
l'effetto clinico.
L'esperienza clinica con Lioresal intratecale in pazienti
inferiori ai 18 anni e' molto limitata.
4.3. Controindicazioni.
Ipersensibilita' nota al baclofene o a sostanze strettamente
correlate dal punto di vista chimico.
Il farmaco non deve essere somministrato per via endovenosa,
intramuscolare o sottocutanea.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso.
Si raccomanda di non somministrare baclofene per via epidurale.
Attrezzature e competenze richieste.
Si raccomanda di impiantare la pompa solo dopo che sia stata
valutata la risposta del paziente all'iniezione in bolo di Lioresal
intratecale e/o alla titolazione. Visti i rischi a cui puo' andare
incontro il paziente nella fase iniziale della somministrazione e
titolazione di Lioresal intratecale (depressione del sistema nervoso
centrale, collasso cardiovascolare insufficienza respiratoria),
Lioresal intratecale deve essere usato in ambiente medico
adeguatamente equipaggiato, seguendo attentamente le istruzioni
riportate nel sopradescritto paragrafo 4.2. "Posologia e modo di
somministrazione". Dispositivi di rianimazione devono essere pronti
nel caso di pericolo di vita e grave sovradosaggio. Prima di
effettuare una terapia con Lioresal per via intratecale i medici
devono essere adeguatamente istruiti.
Monitoraggio del paziente.
Dopo l'impianto della pompa, particolarmente durante la fase
iniziale dell'utilizzo della pompa e ogni qual volta la dose
rilasciata dalla pompa e/o la concentrazione di baclofene nel
serbatoio viene modificata, il paziente deve essere attentamente
controllato fino a che si sia sicuri che la risposta del paziente
all'infusione sia accettabile e stabile.
E' importante che il paziente, i medici che lo seguono, e tutti
coloro coinvolti nella cura del paziente stesso, ricevano corrette
informazioni sui rischi legati a questo tipo di trattamento. Ogni
persona coinvolta nel trattamento e nella cura del paziente deve
conoscere i segni e i sintomi di un sovradosaggio, le procedure da
seguire in questo caso e come manipolare in ambiente domestico la
pompa.
Fase di selezione.
Durante la somministrazione della dose test iniziale e' molto
importante controllare attentamente la funzione respiratoria e
cardiovascolare del paziente, specialmente se il paziente stesso
presenta problemi cardiopolmonari e debolezza dei muscoli respiratori
o sia stato trattato contemporaneamente con farmaci a base di
benzodiazepine od oppiacei, che, possono aumentare il rischio di
depressione respiratoria.
Prima della fase iniziale di selezione con Lioresal intratecale
il paziente non deve presentare sintomi di infezioni, poiche' la
presenza di un'infezione sistemica puo' interferire con la reale
risposta del paziente all'iniezione in bolo del Lioresal intratecale.
Impianto della pompa.
Prima della fase iniziale di selezione con il Lioresal
intratecale il paziente non deve presentare sintomi di infezioni,
poiche' la presenza di un'infezione sistemica puo' aumentare il
rischio di complicazioni chirurgiche. Inoltre, un'infezione puo'
complicare la fase di definizione della dose. Un'infezione o l'errata
applicazione del catetere intratecale puo' determinare l'improvvisa
interruzione della somministrazione di Lioresal intratecale e
l'insorgenza di sindrome neurolettica maligna e ipertermia (vedere al
paragrafo "Sospensione").
Riempimento del serbatoio.
Il riempimento del serbatoio deve essere effettuato da personale
adeguatamente preparato e qualificato, seguendo le indicazioni del
fabbricante della pompa.
L'intervallo di riempimento del serbatoio deve essere
attentamente calcolato in modo da prevenire il completo svuotamento
dello stesso, che potrebbe causare una ricomparsa di grave
spasticita' o l'insorgenza di sindrome neurolettica maligna,
ipertermia e stati confusionali (vedere al paragrafo "Sospensione").
Il riempimento deve essere condotto in condizioni di massima
asepsi, per evitare contaminazioni microbiche e gravi infezioni a
carico del Sistema Nervoso Centrale. Dopo ogni riempimento o
manipolazione del serbatoio bisogna osservare attentamente la
situazione clinica del paziente. Bisogna usare estrema cautela quando
si ricarica una pompa impiantabile dotata di accesso diretto al
catetere intratecale. L'iniezione diretta nel catetere attraverso
questo accesso puo' portare ad un pericolosissimo sovradosaggio.
Ulteriori considerazioni per la determinazione della dose.
Per prevenire un'eccessiva ipotonia e conseguenti cadute,
Lioresal intratecale deve essere utilizzato con cautela qualora un
certo grado di spasticita' sia necessaria per mantenere la posizione
eretta e per bilanciare la deambulazione o qualora sia usata per
mantenere le principali funzioni.
Infatti, puo' essere importante mantenere un certo tono muscolare
e permettere degli spasmi occasionali per supportare la funzione
circolatoria e prevenire la formazione di trombosi venose profonde.
Prima di iniziare il trattamento con Lioresal intratecale, si
deve tentare di interrompere i trattamenti concomitanti a base di
antispastici orali, per evitare un possibile sovradosaggio o
interazioni tra farmaci; in questa fase il medico deve seguire
attentamente il paziente. Tuttavia, si deve evitare la brusca
riduzione o interruzione delle terapie antispastiche concomitanti
durante l'uso cronico di Lioresal intratecale.
Precauzioni per particolari categorie di pazienti.
Nei pazienti con anormalita' nella circolazione del liquido
cefalo-rachidiano, la distribuzione del farmaco, e come conseguenza,
la sua attivita' antispastica possono risultare inadeguate.
I pazienti con disturbi psicotici, con schizofrenia, con stati
confusionali, o con Morbo di Parkinson devono essere trattati con
Lioresal intratecale con molta cautela e tenuti sotto stretto
controllo, in quanto sono state osservate esacerbazioni delle
sopradescritte patologie durante la somministrazione orale di
baclofene.
Particolare attenzione va prestata a pazienti affetti da
epilessia: sono stati riportati casi di crisi epilettiche durante un
sovradosaggio o una sospensione di Lioresal intratecale, cosi' come
in pazienti trattati con dosi terapeutiche di baclofene intratecale.
Lioresal intratecale deve essere usato con cautela nei pazienti
con alterazioni del sistema nervoso autonomo. La presenza di stimoli
nocicettivi o la brusca sospensione di Lioresal intratecale possono
causare episodi di alterazioni del sistema nervoso autonomo.
Lioresal deve essere usato con cautela nei pazienti con
insufficienza cerebrovascolare o respiratoria: infatti queste
condizioni possono essere esacerbate dal baclofene.
Sono molto improbabili interazioni tra il baclofene somministrato
per via intratecale e disturbi latenti, non collegati con il SNC;
infatti, la biodisponibilita' sistemica del farmaco dopo
somministrazione intratecale e' di fatto molto piu' bassa rispetto ad
una somministrazione orale.
Tuttavia, dopo una terapia orale con Lioresal, alcune
osservazioni suggeriscono che bisogna prestare cautela nelle seguenti
situazioni: precedenti di ulcera peptica, ipertonia sfinterica
preesistente, ridotta funzionalita' renale.
Raramente, dopo trattamento con Lioresal orale, sono stati
osservati innalzamenti dei valori delle SGOT, della fosfatasi
alcalina, del livello serico di glucosio.
Durante i trial clinici sono stati trattati con Lioresal
intratecale numerosi pazienti al di sopra dei 65 anni, senza che si
verificassero problemi particolari. Generalmente i pazienti anziani
sono piu' suscettibili agli effetti collaterali del baclofene orale
nello stadio della titolazione e lo stesso concetto puo' essere
applicato al baclofene intratecale. Tuttavia, poiche' i dosaggi sono
attentamente calcolati individualmente, non dovrebbero esserci
problemi nella determinazione della dose nei pazienti anziani.
Sospensione.
Fatta eccezione per situazioni di emergenza correlate a
sovradosaggi o per effetti collaterali particolarmente gravi, il
trattamento con Lioresal intratecale deve sempre essere interrotto
gradualmente, diminuendo progressivamente la dose.
Un'improvvisa sospensione del trattamento con Lioresal
intratecale, porta ad uno stato iperattivo con spasmi rapidi ed
incontrollati e ad un aumento della spasticita' a livelli
intollerabili, che puo' durare anche molti giorni.
In seguito all'improvvisa sospensione del trattamento con
Lioresal intratecale sono stati segnalati anche episodi di sindrome
neurolettica maligna (SNM), cosi' come di ipertermia (che puo' essere
considerato il segno premonitore della SNM). L'insorgenza di tali
fenomeni e' stata correlata allo svuotamento della pompa (per
problemi tecnici, errato posizionamento del catetere di infusione o
scarsa attenzione nel mantenere il giusto livello di riempimento) che
ha quindi determinato la brusca interruzione della somministrazione
di Lioresal intratecale.
Per la brusca interruzione di Lioresal orale, soprattutto dopo un
lungo periodo di terapia, sono stati riportati stati confusionali,
allucinatori, psicotici, maniacali o paranoidi nonche' convulsivi
(stato di male) e, come fenomeno di rebound, un temporaneo aggravarsi
della spasticita'.
4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Non ci sono dati sufficienti per predire specifiche interazioni.
Si riporta un caso di ipotensione per l'uso combinato di morfina
e di baclofene intratecale. Non si puo' escludere che potenzialmente
questa associazione possa causare dispnea o altri sintomi al SNC.
La co-somministrazione di altri farmaci per via intratecale
insieme al Lioresal non e' stata provata e non si hanno quindi dati
sulla sicurezza di un tale trattamento.
Gli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale dell'alcol e
di altri farmaci con azione sul SNC possono potenziare l'effetto di
Lioresal.
Un trattamento con antidepressivi triciclici durante l'uso di
baclofene puo' potenziare gli effetti del Lioresal, dando cosi' luogo
ad una pronunciata ipotonia muscolare. Pertanto, bisogna prestare
particolare attenzione qualora si usasse Lioresal intratecale con
questa combinazione.
Poiche' il trattamento con Lioresal orale in concomitanza con
antipertensivi puo' aumentare il calo pressorio, e' necessario
controllare la pressione sanguigna e aggiustare di conseguenza il
dosaggio del farmaco antipertensivo.
4.6. Gravidanza e allattamento.
Il baclofene somministrato per via orale determina un aumento
dell'incidenza di omfaloceli (ernie ventrali) in feti di ratti a cui
sono stati somministrati dosaggi 13 volte superiori alla dose massima
raccomandata nell'uomo. Questa anomalia non e' stata riscontrata nel
topo e nei conigli. Non vi sono studi adeguati e controllati nelle
donne in gravidanza.
Il baclofene attraversa la placenta. Lioresal intratecale non
deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio
non superi il potenziale rischio nel feto.
Uso durante l'allattamento.
Alle dosi terapeutiche orali la sostanza attiva del Lioresal
passa nel latte materno, ma in quantita' cosi' piccola che non si
dovrebbero verificare effetti collaterali a carico del feto.
Non e' noto se livelli determinabili di farmaco siano presenti
nel latte di donne in trattamento con Lioresal intratecale.
4.7. Effetti sulla capacita' di guidare e di usare macchinari.
E' stata riportata una certa sonnolenza associata all'uso di
Lioresal intratecale. I pazienti devono essere avvertiti che il
farmaco puo' diminuire l'attenzione durante la guida di autoveicoli o
altri macchinari pericolosi.
4.8. Effetti indesiderati.
Sistema nervoso centrale: occasionalmente sonnolenza, sedazione,
vertigini, sensazione di testa vuota, crisi epilettiche, cefalee,
parestesie, disturbi dell'accomodazione, visione offuscata,
sdoppiamento della vista, disturbi della dizione, letargia. Raramente
depressione respiratoria, ipotermia, nistagmo, disfagia, insonnia,
sonnolenza, affaticabilita', diminuzione della coordinazione, perdita
della memoria, confusione-disorientamento, ansia, depressione,
tentativi di suicidio, euforia, disforia, allucinazioni, paranoia.
Sistema cardiocircolatorio: occasionalmente ipotensione,
ipertensione, bradicardia. Raramente trombosi venose profonde,
eruzioni cutanee, pallore.
Tratto gastrointestinale: occasionalmente nausea-vomito,
costipazione. Raramente secchezza delle fauci, diarrea, perdita di
appetito, disidratazione, occlusione intesinale, perdita del gusto.
Sistema respiratorio: occasionalmente dispnea, bradipnea.
Sistema genitourinario: raramente incontinenza urinaria, disturbi
vescicali, disfunzioni sessuali.
Pelle e annessi cutanei: raramente orticaria, alopecia, edema
facciale, sudorazione profusa.
Un legame causale tra gli eventi osservati e la somministrazione
di Lioresal intratecale non puo' essere univocamente stabilito nella
maggior parte dei casi, perche' molti degli effetti collaterali
riportati possono essere espressione di una malattia di base.
In questo paragrafo non sono stati inclusi alcuni effetti
collaterali associati all'uso della pompa e del sistema di rilascio
come ad esempio fuoriuscita del catetere, infiammazione della tasca,
meningiti, sovradosaggio dovuto ad una errata manipolazione del
sistema di rilascio. (vedi paragrafo 4.4.).
4.9. Sovradosaggio.
Si raccomanda di prestare particolare attenzione al
riconoscimento precoce dei sintomi di un eventuale sovradosaggio,
specialmente durante la fase iniziale di selezione e della
titolazione del dosaggio: la stessa cautela deve essere prestata
quando si ricomincia una terapia precedentemente interrotta con
Lioresal intratecale.
I segnali di sovradosaggio possono apparire improvvisamente o in
modo insidioso.
Sintomi di sovradosaggio: eccessiva ipotonia muscolare,
sonnolenza, sensazione di testa vuota, sensazioni vertiginose, crisi
convulsive, perdita di conoscenza, ipersalivazione, nausea, vomito.
In caso di grave sovradosaggio si possono verificare depressione
respiratoria, apnea e coma.
Gravi sovradosaggi si possono verificare ad esempio per un
eccessivo rilascio del catetere in caso di manovre di
riposizionamento dello stesso. Altre cause di sovradosaggio possono
essere dovute ad errori nella programmazione, ad aumenti troppo
rapidi della dose, a trattamenti concomitanti con baclofene orale.
Controllare sempre che il sovradosaggio non sia dovuto al cattivo
funzionamento della pompa.
Trattamento.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio del
baclofene intratecale, in ogni caso si raccomanda di seguire queste
operazioni:
1) rimuovere dalla pompa il piu' rapidamente possibile un
eventuale residuo di baclofene;
2) se il paziente dovesse presentare depressione respiratoria
va intubato, fino alla completa eliminazione del farmaco.
In alcuni casi si e' visto che puo' essere utile, per contrastare
gli effetti sul sistema nervoso centrale, sulla sonnolenza profonda e
sulla depressione respiratoria, l'utilizzo di fisostigmina endovena.
Tuttavia, bisogna prestare molta cautela qualora si ricorresse
alla fisostigmina, in quanto si potrebbero verificare crisi
convulsive bradicardia e disturbi della conduzione cardiaca. In un
periodo di 5-10 minuti si puo' tentare una dose complessiva di
fisostigmina di 1-2 mg endovena. I pazienti devono essere
attentamente seguiti durante questa fase.
Nei pazienti che mostrano una risposta positiva si possono
somministrare dosi ripetute di 1 mg ad intervalli di 30-60 minuti per
mantenere un'adeguata respirazione e grado di vigilanza.
La fisostigmina puo' essere inefficace nei casi di forte
sovradosaggio; i pazienti allora possono necessitare il mantenimento
della funzione respiratoria.
Se l'iniezione lombare non fosse controindicata, si puo' prendere
in considerazione, nel primo stadio di intossicazione, il prelievo di
30-40 ml di liquido cerebro-spinale in modo da ridurre le
concentrazioni di baclofene.
Supportare le funzioni cardiovascolari. In caso di convulsioni
somministrare con cautela diazepam endovenoso.
5. Proprieta' farmacologiche.
5.1. Proprieta' farmacodinamiche.
Il baclofene e' un antispastico attivo a livello spinale. Deprime
sia i riflessi monosinaptici che polisinapitici a livello del midollo
spinale, stimolando i recettori GABA B. Il baclofene e' un analogo
del neurotrasmettitore acido gamma-amino butirrico.
La trasmissione neuromuscolare non e' influenzata dal baclofene.
La molecola esercita un effetto antinocicettivo. Nei disturbi
associati a spasmi dei muscoli scheletrici, Lioresal agisce riducendo
la contrazione muscolare e il dolore dovuto allo spasmo,
all'automatismo e alle clonie. Lioresal migliora la motilita' dei
pazienti, li rende piu' autonomi nei movimenti e facilita la
fisioterapia.
Conseguenza importante del trattamento con Lioresal e' un
miglioramento della deambulazione la prevenzione e la cura delle
ulcere da decubito, un miglioramento del sonno dovuto alla
diminuzione del dolore da spasmi del muscolo. Inoltre i pazienti
hanno un miglioramento delle condizioni della vescica e degli
sfinteri in generale, e la cateterizzazione risulta piu' semplice:
tutto cio' porta ad un miglioramento della qualita' di vita di questi
pazienti.
Il baclofene ha proprieta' depressive sul SNC, pertanto causa
sedazione, sonnolenza, depressione del sistema cardiovascolare e
respiratorio.
Lioresal intratecale puo' essere considerato come alternativa ad
operazioni neurochirurgiche distruttive.
Quando il Lioresal intratecale viene introdotto direttamente
nello spazio intratecale, permette un trattamento efficace della
spasticita' con dosi circa 100 volte inferiori rispetto a quelle
impiegate per via orale.
Bolo intratecale.
L'azione inizia generalmente mezz'ora/1 ora dopo la
somministrazione di una singola dose intratecale. Il picco
dell'effetto spasmolitico lo si ha approssimativamente 4 ore dopo la
somministrazione e l'effetto dura per 4-8 ore. L'inizio, il tempo di
picco e la durata d'azione dipendono dalla dose e dalla gravita' dei
sintomi, dal metodo e dalla velocita' di somministrazione del
farmaco.
Infusione continua.
Per infusione continua l'azione antispastica del baclofene inizia
6-8 ore dopo l'inizio dell'infusione.
L'effetto massimo viene osservato entro 24-48 ore.
5.2. Proprieta' farmacocinetiche.
I seguenti parametri di farmacocinetica devono essere visti sia
alla luce del tipo di somministrazione (intratecale) che delle
modalita' di lenta circolazione del liquido cerebrospinale.
Assorbimento.
La diretta infusione nello spazio subaracnoideo spinale evita i
processi di assorbimento e permette il legame coi recettori nel corno
dorsale del midollo spinale.
Distribuzione.
Dopo singola iniezione in bolo o infusione rapida, il volume di
distribuzione del baclofene e' stato calcolato a partire dalla
concentrazione nel liquido cerebro-spinale tra 22 e 157 ml.
Dopo infusione giornaliera continua di 50-1200 mcg la
concentrazione di baclofene a livello del liquido cerebro-spinale
varia tra 130-1240 ng/ml.
Dai valori del tempo di dimezzamento nel liquido cerebro-spinale
si constata che le concentrazioni allo steady-state si raggiungono
entro 1-2 giorni.
Durante l'infusione intratecale le concentrazioni plasmatiche non
superano i 5 ng/ml: questo dato conferma che il baclofene passa in
piccola quantita' la barriera ematoencefalica.
Eliminazione.
L'emivita di eliminazione nel liquido cerebrospinale dopo singola
iniezione in bolo o dopo infusione rapida di 50 fino a 136 mcg ha un
intervallo di 1-5 ore. Non e' stato determinato il tempo di
dimezzamento del baclofene dopo aver raggiunto lo steady-state nel
liquido cerebrospinale.
Sia dopo singola iniezione in bolo che dopo infusione cronica
lombare subaracnoidea effettuata con una pompa impiantabile, la
clearance nel liquido cerebro spinale e' di circa 30 ml/h. Quando si
e' raggiunto lo steady-state durante infusione intratecale continua,
il gradiente di concentrazione tra liquido cerebrospinale lombare e
cisternale e' compreso in un range da 1,8:1 a 8,7:1 (media 4:1). Cio'
e' di notevole importanza clinica in quanto la spasticita' delle
estremita' inferiori puo' essere efficacemente trattata con minori
effetti sugli arti superiori e con pochissimi effetti indesiderati
sul SNC.
5.3. Dati preclinici di sicurezza.
Studi di tossicita' subacuta e subcronica condotti nel ratto e
nel cane con infusione intratecale continua di baclofene non hanno
evidenziato, all'esame istologico, alcun segno di irritazione locale
o infiammazione.
Uno studio della durata di due anni condotto sul ratto ha
dimostrato che il baclofene, somministrato per via orale non e'
cancerogeno. Nello stesso studio si e' osservato un aumento
dosedipendente dell'incidenza di cisti ovariche, e un incremento meno
marcato di episodi di ipertrofia ed emorragia a livello delle
ghiandole surrenali.
Nel 5% circa delle pazienti affette da sclerosi multipla e
trattate con Lioresal per via orale fino ad un anno, sono state
riscontrate alla palpazione cisti ovariche: nella maggior parte dei
casi queste cisti sono scomparse spontaneamente durante il
trattamento. E' noto che le cisti ovariche possono svilupparsi
spontaneamente nella popolazione femminile.
Studi di mutagenesi in vitro e in vivo non hanno evidenziato
alcun effetto mutageno.
6. Informazioni farmaceutiche.
6.1. Lista degli eccipienti.
Sodio cloruro; acqua per preparazioni iniettabili; azoto gassoso.
6.2. Incompatibilita'.
Come per altri farmaci, le fiale di Lioresal per somministrazione
intratecale non devono essere miscelate con altre soluzioni per
infusione o iniezione.
Il destrosio si e' dimostrato incompatibile con il baclofene da
un punto di vista chimico.
6.3. Validita'.
LIORESAL 10 mg/20 ml soluzione iniettabile per uso intratecale: 5
anni.
LIORESAL 10 mg/5 ml soluzione iniettabile per uso intratecale: 3
anni.
LIORESAL 0,05 mg/1 ml soluzione iniettabile per uso intratecale:
3 anni.
6.4. Speciali precauzioni per la conservazione.
Proteggere dal calore. Conservare a temperatura inferiore a 30oC.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
6.5. Natura e capacita' del contenitore.
Fiale di vetro incolore (vetro di tipo I).
1 fiala da 10 mg/20 ml.
1 fiala da 10 mg/5 ml.
1 fiala da 0,05 mg/1 ml.
6.6. Istruzioni per l'uso.
Lioresal intratecale va usato per somministrazione intratecale e
per infusione intratecale continua, come indicato nelle istruzioni
per l'uso del sistema di infusione.
Ogni fiala va usata una sola volta. Si raccomanda di eliminare
ogni fiala anche se solo parzialmente utilizzata. Non congelare le
fiale. Non sterilizzare le fiale al calore.
Stabilita'.
Lioresal intratecale e' stabile nei sistemi di infusione
Synchromed per 11 settimane e nella pompa Infused per 28 giorni.
La fiala di Lioresal da somministrare per via parenterale deve
essere controllata con particolare attenzione per verificare che non
vi sia del particolato o scolorazione della soluzione prima della
somministrazione.
Specifiche del farmaco da rilasciare.
La concentrazione specifica da utilizzare dipende dalla dose
giornaliera totale cosi' come dalla velocita' di rilascio della
pompa. Si raccomanda di consultare il manuale del fabbricante del
sistema di rilascio per le specifiche raccomandazioni.
Istruzioni per la diluizione.
Per quei pazienti che necessitano di concentrazioni diverse da
50 mcg/ml, 500 mcg/ml o 2000 mcg/ml, Lioresal intratecale va diluito
in condizioni asettiche con sodio cloruro per preparazioni
iniettabili (sterile e senza conservanti).
Sistemi di rilascio.
Sono stati utilizzati diversi sistemi di rilascio per la
somministrazione a lungo termine di Lioresal intratecale; tra questi
sono compresi i sistemi di infusione Medtronic Syncromed e Infused.
Entrambi sono sistemi di rilascio impiantabili con serbatoio
ricaricabile che, dopo anestesia locale o generale, vengono
impiantati in una tasca sottocutanea, generalmente localizzata nella
parete addominale. Entrambe le pompe sono connesse ad un catetere
intratecale che passa per via sottocutanea nello spazio
subaracnoideo.
Si raccomanda che, prima di utilizzare un altro sistema di
infusione, devono essere confermate le specifiche tecniche, inclusa
la stabilita' chimica del baclofene nel serbatoio per l'iniezione
intratecale.
7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Novartis Farma S.p.a. - S.S. 233 (Varesina) km 20,5 - 21040
Origgio (Varese).
8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
LIORESAL 10 mg/20 ml soluzione iniettabile per uso intratecale -
A.I.C. n. 022999039.
LIORESAL 10 mg/5 ml soluzione iniettabile per uso intratecale -
A.I.C. n. 022999041.
LIORESAL 0,05 mg/1 ml soluzione iniettabile per uso intratecale -
A.I.C. n. 022999054.
9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione.
Prima autorizzazione: 19 febbraio 1999.
Rinnovo dell'autorizzazione: 1 giugno 2000.
10. Data di (parziale) revisione del testo.
Il testo di questo provvedimento non riveste carattere di
ufficialità e non è sostitutivo in alcun modo della pubblicazione ufficiale
cartacea. La consultazione e' gratuita.
Fonte: Istituto poligrafico e Zecca dello Stato