Nell'area
dove, probabilmente, sorgeva in epoca romana un tempio pagano fu eretta la prima
Cattedrale di Jesi che prese il nome di S. Settimio fondatore della Chiesa jesina,
giustapponendosi, forse, al più antico di S. Salvatore.Nel clima di rinnovamento dell'edilizia civile e religiosa del '700 il vescovo Fonseca fece abbattere la vecchia Cattedrale che fu ricostruita nel 1741 su progetto dell'architetto romano Filippo Barigioni con navata unica e grande cupola sferica all'incrocio con il transetto, secondo il gusto neoclassico dell'epoca, mentre il nuovo campanile venne alzato tra il 1782 e il 1784 dallo jesino Francesco Matelicani ad imitazione di quello stile vanvitelliano di Loreto.
Durante
il sec. XVIII vengono aperte molte Cappelle laterali volute dai nobili jesini
che fanno a gara per arricchirle con dipinti, decorazioni e arredi liturgici.La Cattedrale venne poi completata nella seconda metà del sec. XIX con la facciata progettata nel 1889 dal romano Gaetano Morichini, mentre il pittore Luigi Mancini ne decorava parzialmente la volta interna con un episodio della Vita di S. Settimio.
Sulla conca absidale il pittore recanatese Biagio Biagetti dipinse nel 1939 una maestosa ieratica figura del Cristo "pantocratore" attorniato dai S.S. Floriano e Romualdo alla sua destra e Settimio e Francesco di Assisi nell'altro lato.
La Cattedrale di Jesi è stata elevata alla dignità di Basilica Minore nel settembre del 1969 per decreto di Paolo VI.