Dedicata al fondatore e primo vescovo della chiesa jesina, San Settimio (IV sec.), sorge probabilmente sulle fondamenta di un tempio romano, in quella che doveva essere l’area dell’antico foro.
Nel clima di rinnovamento dell'edilizia civile e religiosa del '700 il vescovo Fonseca fece abbattere la vecchia Cattedrale che fu ricostruita nel 1741 su progetto dell'architetto romano Filippo Barigioni. L’unica immagine dell’antica cattedrale medievale è riportata su uno stendardo dipinto da Luigi Mancini (XIX), oggi conservato al Museo Diocesano.
L’interno si presenta a navata unica e grande cupola emisferica, secondo il gusto neoclassico dell'epoca. Durante il XVIII sec. vengono aperte molte Cappelle laterali arricchite con dipinti, decorazioni e arredi liturgici volute dai nobili jesini.
Da evidenziare il coro ligneo disegnato dall’architetto e pittore jesino Domenico Valeri.
Il nuovo campanile venne alzato tra il 1782 e il 1784 dallo jesino Francesco Matelicani ad imitazione di quello vanvitelliano di Loreto.
La Cattedrale venne completata nella seconda metà del sec. XIX con la facciata progettata nel 1889 dal romano Gaetano Morichini, mentre il pittore Luigi Mancini ne decorava parzialmente la volta interna con un episodio della Vita di S. Settimio.
Sulla conca absidale il pittore recanatese Biagio Biagetti dipinse nel 1939 una maestosa ieratica figura del Cristo "pantocratore" attorniato dai S.S. Floriano e Romualdo alla sua destra e Settimio e Francesco di Assisi nell'altro lato. La Cattedrale di Jesi è stata elevata alla dignità di Basilica Minore nel settembre del 1969 per decreto di Paolo VI.
L’ attuale portone in bronzo denominato “Porta del Giubileo” è stato realizzato a ricordo del Grande Giubileo del 2000 dallo scultore marchigiano Paolo Annibali, noto per aver realizzato altre porte per chiese marchigiane e toscane. Nelle maniglie interne sono incise due date, 2001-2004, relative al periodo di realizzazione dell’opera. Le quaranta formelle presentano, attraverso le circa 150 figure rappresentate, il tema dell’Anno Santo: “Cristo ieri, oggi, sempre”.