Il duomo è dedicato a San Settimio, primo vescovo di Jesi e compatrono della città con San Floriano.
La prima cattedrale fu eretta nell’area dove, probabilmente, sorgeva in epoca romana un tempio pagano. Una nuova cattedrale, in stile romanico-gotico, fu costruita nella prima metà del XIII secolo. Di essa rimangono due pregevoli leoni, in marmo rosso da Verona, che sorreggevano le colonne del protiro; ora sono collocati all’interno con funzione di acquasantiere.
Modificata in stile rinascimentale nel sec. XVI, fu completamente ricostruita nel XVIII sec. Il campanile (1785) è ad imitazione di quello del santuario della vicina Loreto, opera del Vanvitelli, mentre la nuova facciata fu completata soltanto un secolo dopo (1889).
Il portone in bronzo denominato “Porta del Giubileo” è stato realizzato (2004) a ricordo del Grande Giubileo del 2000 dallo scultore marchigiano Paolo Annibali.
L’interno si presenta a navata unica e grande cupola emisferica, secondo il gusto neoclassico. Nelle varie cappelle laterali, aperte nel settecento per volontà dei nobili jesini, si possono ammirare pregevoli quadri dei sec. XVI-XVIII.